Over- en onderdiagnostiek liggen altijd op de loer bij de timing rond het afnemen van monsters voor analyse in het klinisch-chemisch laboratorium. Om daar meer vat op te krijgen is door de afdelingen Urologie, Klinische Chemie en Business Intelligence van het St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein/Utrecht twee jaar geleden een pilot-onderzoek gestart om met behulp van op machine learning algoritmes gebaseerde datamodellen labwaardes te kunnen voorspellen. “We wilden tot een proof-of-principle komen dat je met een bepaalde zekerheid per individuele patiënt de toekomstige waarde van een bepaling in het bloed van die patiënt kan aangeven. Dus zonder dat je bloed hebt afgenomen, laat staan dat het is geanalyseerd”, vertelt klinisch chemicus Henk Ruven, één van de trekkers van het project.

Voor wie zich niet laat afschrikken door termen als random forest model, classifiers en overfitting verwijzen we graag naar de publicatie over dit onderzoek in The Journal of Applied Laboratory Medicine: Prediction of the Values of CRP, eGFR, and Hemoglobin in the Follow-Up of Renal Cell Carcinoma Patients after (Cryo)Surgery Using Machine Learning Algorithms, JALM, 2022-1, 1-8.

Lees de publicatie in JALM
over de proof-of-concept studie naar het voorspellen van de uitkomsten van laboratoriumbepalingen van nog af te nemen bloedmonsters.

Eind maart 2022 is de laatste van drie fasen van de complete verbouwing van het klinisch-chemisch lab in Nieuwegein afgerond, die begin 2021 is gestart. “Het lab was eigenlijk nog hetzelfde als bij ingebruikname van het ziekenhuis, eind jaren 70 van de vorige eeuw. De inrichting was niet meer passend bij wat er nu wordt gevraagd. Er waren te weinig kantoren en overlegruimtes. We hadden nog van die oude houten labtafels met middenconsoles. Iedere keer als een nieuwe analyse-automaat werd aangeschaft, werd er een stuk tafel weggehaald. Dat maakte het lab niet overzichtelijker. Nu hebben we het lab zodanig ingericht dat we daar de komende 15-20 jaar mee uit de voeten kunnen. In een volgend project gaan we de apparaten koppelen in een analysestraat, zodat de buizen automatisch over de analyse-automaten kunnen worden verdeeld. Dat hadden we misschien wel in één keer kunnen doen, maar dat vonden we te veel impact geven op de medewerkers en de organisatie. Dat heeft zeker ook te maken met covid dat de afgelopen jaren voor heel wat extra werkdruk zorgde…”

Complete verbouwing

Er zijn ook plannen om de pre-barcoded buizen van Greiner Bio-One te gaan gebruiken. “Aan dat systeem zitten veel voordelen. Na bloedafname kan je direct in je LIS de buizen koppelen aan de patiënt. Dus je hoeft geen etiketten uit te printen en op te plakken, wat toch een foutgevoelig proces is. Ook behoren loslatende etiketten of slecht leesbare tot het verleden. Dat is echter een werkwijze die je niet zomaar even implementeert. Voor ons ziekenhuis heeft dat mogelijk consequenties voor de helft van de 6.000 medewerkers. Zo’n ziekenhuisbreed project vergt heel wat organisatie. We kunnen dat, net als bij Gelre Ziekenhuizen al is gebeurd, gefaseerd aanpakken, maar dat zal nog even moeten wachten. Onze aandacht ligt nu nog bij de afronding van een andere tour de force, de verbouwing van het lab.”

Pre-barcoded buizen

Er zijn drie klinisch-chemische parameters geselecteerd voor het voorspellend modelleren:
Hb, CRP en eGFR.

Ook op andere gebieden wordt gewerkt aan de implementatie van innovaties. “We werken al jaren tot volle tevredenheid nauw samen met Greiner Bio-One, de leverancier van de circa 700.000 buizen die we jaarlijks in de laboratoria in Nieuwegein, Utrecht en Woerden gebruiken. Greiner heeft regelmatig innovaties op bloedafnamegebied die we mogen uitproberen. Een voorbeeld zijn de nieuwe vleugelnaalden, die door een ingenieus mechanisme snel en soepel terugschieten als je ze uit de ader wil halen; dat werkt beter dan wanneer je dat handmatig doet”, aldus Henk Ruven.

Ook de innovaties om hemolyse te voorkomen –belangrijk voor de betrouwbaarheid van je analyses– spreken hem aan. “Dat heeft te maken met het vacuüm dat op de buis zit. Hoe snel stroomt het bloed vanuit de naald in de buis? Daarin is de afgeschuinde vorm van de tip van de naald bepalend. Ook is nagedacht over de dikte van de wand van de naald. Dat resulteert in een optimale stroming van het bloed in de buis.”

In de toekomst zal het dan mogelijk zijn dat je als eindgebruiker de machine learning toolset toepast op de pre-operatieve data van een nieuwe patiënt. Daar komen in het geval van de niercelcarcinoom-case de voorspellingscurves uit voor de drie parameters. De informatie daaruit kan je op verschillende manieren in het operatieverslag kwijt. Je kunt dat vrij imperatief neerzetten: de clinical decision support tool (want dat is het dan) voorspelt een Hb < 5 op dag 4 na operatie. Dus neem een bloedmonster af op dag 4 en niet op dag 2 of dag 7. Je kunt ook de hele curves, inclusief de onzekerheidsmarges, weergeven en de interpretatie aan de arts overlaten. Ook kan je een meer adviserende toon aanslaan: als er geen aanwijzingen zijn voor complicaties adviseert de CDS-tool om tussen dag 10 en 12 een bloedafname te doen. Neem wel telefonisch contact op met de patiënt om te vragen hoe die zich voelt, of er geen koorts is. Is dat goed, dan volstaat het om alleen terug te komen voor de eind-check.

Hoe dat precies zal uitpakken is ook voor Henk Ruven nog een grote vraag. “We staan echt aan het begin van AI-toepassingen op dit gebied. Ik ben wel overtuigd van het potentieel dat veel verder gaat dan de labwaarden, bijvoorbeeld ook op het gebied van medicatie. In de ideale situatie heb je de beschikking over een toolset, waarmee je zelf aan de slag kan met ML. Die tool zal dan, net als bij veel andere software, zijn werk doen op de achtergrond en data genereren die onderdeel gaan uitmaken van het patiëntendossier. Daar zullen we met Business Intelligence nog heel wat ontwikkelinspanningen voor moeten leveren. Met als einddoel een betere en efficiëntere zorg: je kunt al van tevoren zien welke patiënt je meer of minder in de gaten moet houden.”

Henk Ruven is ook benieuwd hoe artsen met deze andere manier van denken omgaan. “Een voorspelling van een labwaarde op een bepaald tijdstip in de toekomst ondersteunt de mogelijkheid om een medische conditie, die er in de toekomst zal zijn (nu nog niet) en die dan medisch handelen vereist, voor dat tijdstip te voorzien. Dat is fundamenteel anders dan de huidige praktijk waarin een arts zegt: er moet nu bloed worden geprikt, want ik heb die labwaarden nu nodig. Om die omslag te kunnen maken moet de arts vertrouwen krijgen in de aanpak. Vergeet niet dat de arts te allen tijde verantwoordelijk is voor de behandeling. Als het model zegt dat je na acht dagen niet meer hoeft te meten omdat dan de waarden weer op een normaal niveau zullen zijn, vertrouw je daar dan volledig op? Je hebt door de ‘prediction error’, die je niet kunt vergelijken met de onzekerheid in je meetresultaten (!), nooit 100% zekerheid. Er is dus altijd een kans dat je onterecht tegen een patiënt zegt dat die niet terug hoeft te komen. Er zal dus behoefte zijn aan klinische vervolgstudies, waarbij je de AI-aanpak vergelijkt met de huidige praktijk.”

Innovaties in bloedafname

Standaard toolset

Paradigma shift

Betrouwbaar voorspellen

Drie parameters

Het perfecte plaatje

Data-analyse

De gegenereerde modellen kunnen per patiënt de post-operatieve waarden voor de drie parameters met een alleszins bevredigende zekerheid voorspellen over best wel lange periodes (eGFR 180 dagen en Hb 60 dagen na de operatie). Bij CRP gaat het vooral om waarden direct na de operatie. Wat ook inherent is aan deze, meer acute parameter; een verhoogde ontstekingswaarde tien weken na de operatie zal eerder met bijvoorbeeld een zware verkoudheid te maken hebben dan met de operatie zelf. Ook zijn er allerlei parameters naar voren gekomen die in meer of mindere mate bepalend zijn voor de voorspelde waarden, zoals leeftijd, locatie van de tumor, duur van de behandeling en grootte van de tumor.

Henk Ruven ziet in de resultaten een bevestiging dat het mogelijk is om met AI-technieken en een goede dataset te komen tot een bloedafnameregime dat minder kans geeft op over- of onderdiagnostiek en leidt tot een betere zorg. Ook aan de kostenkant is er winst te behalen, al is dit in het geval van de onderzochte populatie minimaal. “Ik schat dat deze exercitie op jaarbasis enkele tientallen bloedafnames zou kunnen schelen. Maar, trek je dat door naar de duizenden diabetes type 1 patiënten in ons verzorgingsgebied, of nog verder, in het verzorgingsgebied van de zeven topklinische ziekenhuizen binnen Santeon, waar het St. Antonius deel van uitmaakt, dan praat je over serieus minder analyses. Niet in de laatste plaats omdat je dan ook nauwkeuriger kunt voorspellen.”

Er zijn drie klinisch-chemische parameters geselecteerd voor het voorspellend modelleren: Hb, CRP en eGFR. Een laag Hb-gehalte duidt na een operatie vaak op nabloedingen en is dus een aanwijzing voor een complicatie. CRP is een hele algemene parameter voor ontstekingen; in verband met de nieroperatie kan een verhoogde waarde in verband worden gebracht met een infectie. De derde parameter –eGFR– zegt als enige iets over de nierfunctie zelf. Hiervoor wordt het creatinine-gehalte in bloed gemeten. Dit afbraakproduct van spierweefsel wordt bij een verstoorde nierfunctie niet goed uit het bloed gefilterd.
Vanzelfsprekend vormen de labuitslagen van de drie parameters onderdeel van de dataset. Voordat de data-experts met modelleren aan de slag zijn gegaan, is in samenspraak met de artsen en klinisch-chemici per parameter bepaald welke kenmerken daarvoor (klinisch) relevant zijn; door de bank genomen ruim 20 per parameter. Hiermee zijn de Amsterdamse data-experts aan het rekenen en modelleren geslagen.

De patiëntenpopulatie die voor de pilot study is uitgekozen is ook onderdeel van zo’n VBHC-traject geweest. “Het betreft 86 patiënten die zijn geopereerd aan een niercelcarcinoom. Dat is een relatief kleine groep, maar met behulp van de VBHC-methode is een hele mooie, nauwgezette dataset opgebouwd met wel 156 verschillende kenmerken; persoonlijke zoals geslacht, leeftijd en BMI en medische indicatoren zoals tumorgrootte, operatieduur en bloeddruk. Daar heb je in deze pilot-fase van ons onderzoek meer aan dan een grote populatie. Wat ook gunstig uitpakt is dat de routing heel eenduidig is. De patiënt krijgt de diagnose nierkanker, hij/zij wordt opgenomen, geopereerd en ontslagen (waarbij variatie kan zitten in de chirurgische techniek: radicale nefrectomie, partiële nefrectomie of cryochirurgie)”, legt Henk uit.

Het idee achter de studie was dat je door het analyseren van een uitgebreide set aan data van een bepaalde patiëntenpopulatie tot betrouwbare voorspellingen kunt komen. Voor die analyse en het maken van voorspellingsmodellen wordt gebruik gemaakt van kunstmatige intelligentie (AI)-technieken in de vorm van machine learning (ML). Binnen het St. Antonius is al heel wat ervaring met datagestuurd onderzoek, bijvoorbeeld in de vorm van VBHC’s: value based healthcare projecten. Hierbij wordt voor een bepaalde populatie patiënten aan de hand van grote hoeveelheden data over de patiënt en de behandeling het zorgpad geanalyseerd en waar mogelijk verbeterd. Dit project gaat daarin twee stappen verder door moderne data-analyse technieken toe te passen en daarbij tot alleszins betrouwbare voorspellingen te komen. Voor die data-analyse is nauw samengewerkt met het Amsterdamse Data Science Lab, dat gespecialiseerd is in het uitwerken van data-gedreven oplossingen met technieken als AI en ML.

Hij geeft naast het voorkomen van over- en onderdiagnostiek nog drie redenen waarom het kunnen voorspellen van een labuitslag van waarde kan zijn. “Ten eerste kunnen we de kwaliteit van de zorg verbeteren, omdat we door het voorspellen van een afwijkende waarde bijvoorbeeld tijdiger kunnen inspelen op het ontstaan van een mogelijke complicatie. Ten tweede kunnen we kostbare tijd en kosten voor patiënten besparen waneer we een normale labwaarde voorspellen. In dat geval hoeft de patiënt namelijk niet naar het ziekenhuis te komen voor een bloedafname. En last-but-not-least: omdat we doelmatiger werken maakt het ziekenhuis minder kosten, waardoor het bijdraagt aan het betaalbaar houden van de zorg.”